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Résumé de la Thèse ayant obtenu le PRIX GREMI 2009 :

Rôle de la voie de la cyclooxygénase dans le contrôle du tonus vasculaire
lors de situations normales et inflammatoires

Nabil FOUDI

Ce travail a été réalisé au laboratoire INSERM U698 de l’hôpital X. Bichat (Paris)
(Laboratory of Eicosanoids & Vascular Pharmacology) sous la direction de Xavier Norel

De nombreuses activités biologiques sont décrites pour les eicosanoïdes et principalement pour les prostanoïdes (prostaglandines et thromboxane). Les prostanoïdes sont des médiateurs à action locale, impliqués dans des fonctions très variées, telles que la fonction rénale, l’agrégation plaquettaire, la libération de neurotransmetteur, la modulation de la réponse immunitaire, la réactivité du muscle lisse et dans les réponses inflammatoires (Reiss et coll., 2006; Norel, 2007; Matsuoka et coll., 2008). Ils sont impliqués aussi dans le cancer, et dans diverses maladies cardiovasculaires telles que l’hypertension artérielle, l’athérosclérose et l’anévrisme. De ce fait, la cyclooxygénase, responsable de la synthèse des prostanoïdes, est souvent la cible de la plupart des médicaments anti-inflammatoires, tels que l’aspirine.

L’inhibition de l’activité de la cyclooxygénase-2 par les médicaments de type « Coxib » est associée à des risques cardiovasculaires chez les patients atteints de maladies inflammatoires. Ceci suggère l’importance de la voie de la cyclooxygénase dans le système vasculaire. L’hypothèse la plus répondue liée à ces risques cardiovasculaires décrit un déséquilibre de la balance prostacyclin et thromboxane vers un état constricteur et pro-thrombotique (Grosser et coll., 2006). Néanmoins, très peu d’études fondamentales ont exploré les mécanismes d’actions associés à la prise d’inhibiteurs de la cyclooxygénase-2.

Parmi ces risques cardiovasculaires, on trouve l’hypertension artérielle. Cette dernière est entre autre dépendante du tonus musculaire de la paroi artérielle. Certains métabolites de la cyclooxygénase impliqués dans la réaction inflammatoire, pourraient avoir une conséquence directe sur le contrôle du tonus vasculaire. Des études de pharmacologie biochimique et physiologique permettraient de mieux discerner les rôles des différentes cyclooxygénase dans la paroi vasculaire. Actuellement, les différents isoformes et leurs fonctions sont méconnues dans les vaisseaux sanguins humains. Aucune corrélation n'a été établie entre l'expression des différentes isoformes cyclooxygénase, des récepteurs aux prostanoïdes et les variations du contrôle du tonus vasculaire. La voie de la cyclooxygénase semble avoir un rôle particulièrement important dans le système vasculaire lors des situations inflammatoires.

De nombreuses activités biologiques sont décrites pour les eicosanoïdes et principalement pour les prostanoïdes (prostaglandines et thromboxane). Les prostanoïdes sont des médiateurs à action locale, impliqués dans des fonctions très variées, telles que la fonction rénale, l’agrégation plaquettaire, la libération de neurotransmetteur, la modulation de la réponse immunitaire, la réactivité du muscle lisse et dans les réponses inflammatoires (Reiss et coll., 2006; Norel, 2007; Matsuoka et coll., 2008). Ils sont impliqués aussi dans le cancer, et dans diverses maladies cardiovasculaires telles que l’hypertension artérielle, l’athérosclérose et l’anévrisme. De ce fait, la cyclooxygénase, responsable de la synthèse des prostanoïdes, est souvent la cible de la plupart des médicaments anti-inflammatoires, tels que l’aspirine.

 


Figure 1 : Inhibition sélective de la cyclooxygénase (COX)-2 et risques cardiovasculaires. PG : Prostaglandine, Tx : Thromboxane

L’inhibition de l’activité de la cyclooxygénase-2 par les médicaments de type « Coxib » est associée à des risques cardiovasculaires chez les patients atteints de maladies inflammatoires. Ceci suggère l’importance de la voie de la cyclooxygénase dans le système vasculaire. L’hypothèse la plus répondue liée à ces risques cardiovasculaires décrit un déséquilibre de la balance prostacyclin et thromboxane vers un état constricteur et pro-thrombotique (Grosser et coll., 2006). Néanmoins, très peu d’études fondamentales ont exploré les mécanismes d’actions associés à la prise d’inhibiteurs de la cyclooxygénase-2.

Parmi ces risques cardiovasculaires, on trouve l’hypertension artérielle. Cette dernière est entre autre dépendante du tonus musculaire de la paroi artérielle. Certains métabolites de la cyclooxygénase impliqués dans la réaction inflammatoire, pourraient avoir une conséquence directe sur le contrôle du tonus vasculaire. Des études de pharmacologie biochimique et physiologique permettraient de mieux discerner les rôles des différentes cyclooxygénase dans la paroi vasculaire. Actuellement, les différents isoformes et leurs fonctions sont méconnues dans les vaisseaux sanguins humains. Aucune corrélation n'a été établie entre l'expression des différentes isoformes cyclooxygénase, des récepteurs aux prostanoïdes et les variations du contrôle du tonus vasculaire. La voie de la cyclooxygénase semble avoir un rôle particulièrement important dans le système vasculaire lors des situations inflammatoires.

L’objectif global de cette thèse est la compréhension du rôle de la voie cyclooxygénase dans le contrôle du tonus des vaisseaux humains lors de situations normales et inflammatoires. Ainsi nous avons induit l’expression de la cyclooxygénase- 2 in vitro dans des artères mammaires humaines et in vivo dans l’aorte de lapin. L’induction de la cyclooxygénase-2 provoque une réduction des vasoconstrictions induites par la noradrénaline. Cet effet est accompagné par une augmentation de la synthèse des prostaglandines I2 et E2. Les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 diminuent la production de ces prostaglandines, restaurent et potentialisent le tonus vasculaire induit par la noradrénaline. Lors de situations normales, la prostaglandine E2 provoque des effets vasoactifs différents. Nous avons montré pharmacologiquement que la prostaglandine E2 induit la contraction des artères mammaires via le récepteur EP3 et qu’elle provoque la relaxation des veines pulmonaires et saphènes humaines en activant des récepteurs EP4. Dans ces vaisseaux comme dans la plupart des vaisseaux sanguins humains, la stimulation des récepteurs IP par la prostaglandine I2 entraîne des relaxations. Dans les conditions inflammatoires, seule la relaxation induite par un analogue de la prostaglandine I2 est réduite tandis que celles provoquées par les autres prostanoïdes ne sont pas altérées. Par ailleurs, cet effet est compensé par la production élevée de prostaglandine I2, puisque l’antagonisme des récepteurs IP augmente la contraction induite par la noradrénaline comme cela a été observé avec les Coxib.

Ce travail montre que les complications cardiovasculaires liées à l’utilisation des Coxib est en partie liées à un mécanisme localisé dans les cellules de muscle lisse de la paroi vasculaire, indépendamment des plaquettes et des cellules sanguines. Enfin, la forte production de prostaglandine I2, et non pas celle de prostaglandine E2, est responsable de la baisse de la réactivité vasculaire à la noradrénaline observée lors de l’induction de la cyclooxygénase-2. Ce travail de thèse pourrait avoir des applications cliniques dans le cadre des traitements anti-inflammatoires afin de limiter les accidents cardiovasculaires.

Références :

  • Grosser T, Fries S, FitzGerald GA. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest. 2006 Jan;116(1):4-15.
  • Matsuoka T, Narumiya S. The roles of prostanoids in infection and sickness behaviors. J Infect Chemother. 2008 Aug;14(4):270-8.
  • Norel X. Prostanoid receptors in the human vascular wall. ScientificWorldJournal. 2007 Sep 1;7:1359-74.
  • Reiss AB, Edelman SD. Recent insights into the role of prostanoids in atherosclerotic vascular disease. Curr Vasc Pharmacol. 2006 Oct;4(4):395-408.
Figure 2 : Variation du tonus vasculaire, effet des Coxib

Articles acceptés qui sont liés à cette thèse :

  • Foudi N, Norel X, Rienzo M, Louedec L, Brink C, Michel JB, Bäck M. Altered reactivity to norepinephrine through COX-2 induction by vascular injury in hypercholesterolemic rabbits. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009 Nov;297(5):H1882-8.
  • Foudi N, Louedec L, Cachina T, Brink C, Norel X. Selective cyclooxygenase-2 inhibition directly increases human vascular reactivity to norepinephrine during acute inflammation. Cardiovasc Res. 2009 Feb 1;81(2):269-77.
  • Foudi N, Kotelevets L, Louedec L, Leséche G, Henin D, Chastre E, Norel X. Vasorelaxation induced by prostaglandin E2 in human pulmonary vein: role of the EP4 receptor subtype. Br J Pharmacol. 2008 Aug;154(8):1631-9.
  • Kotelevets L, Foudi N, Louedec L, Couvelard A, Chastre E, Norel X. A new mRNA splice variant coding for the human EP3-I receptor isoform. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2007 Oct-Nov;77(3-4):195-201.

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